心血管疾病是國人及全球死亡的頭號殺手，而動脈粥狀硬化症是誘發心血管疾病的重要危險因子；因此，如何藉由發現動脈粥狀硬化的致病機轉，找出幫助治療與診斷冠狀動脈疾病的方法，成為科學家研究心血管疾病的重要議題。本院細胞及系統醫學研究所裘正健特聘研究員、施佑宗博士後研究員及裘博士所帶領的跨領域研究團隊，對於血流力學是如何調控血管病生理乃至於動脈硬化症形成的分子機制解密，首次成功發現動脈硬化症重要的診斷與治療新穎分子標靶。這項傑出研究成果於2022年11月榮登國際頂尖期刊《歐洲心臟雜誌（European Heart Journal）》（影響係數為35.855），受到國際高度矚目，是為台灣在國際上極具特色且領先的科研領域。
臨床醫學證據顯示，動脈粥狀硬化好發於血管彎曲或分歧處附近，而此區域的血液流動特別複雜；其所產生的擾流（disturbed flow）與剪力（shear stress）是參與調節血管壁發炎與動脈硬化形成的重要因子。裘博士率領的「血管分子生物工程」研究團隊利用前瞻最新的跨領域技術，提出創新設計，結合了新穎的實驗豬及轉殖基因鼠模型、體外流動室模型、大規模磷酸化蛋白質體學與冠狀動脈疾病（coronary artery disease）患者的臨床標本，首次開發出極重要的心血管疾病動脈粥狀硬化症的診斷與治療新分子標靶─紐蛋白（vinculin）：一種細胞骨架蛋白兼黏著斑組成蛋白，它的絲氨酸（serine）721位置在動脈粥狀硬化易感區域的血管內皮（vascular endothelium）中會被紊亂的血液擾流及剪力高度磷酸化。此種擾流所引起的紐蛋白絲氨酸721磷酸化是由G蛋白偶聯受體激酶2（GRK2）所介導，進而誘導紐蛋白使其成為具有閉合構象的無活性形式，造成血管內皮VE-鈣黏蛋白（VE-cadherin）連接的破壞，從而增加血管內皮通透性和病灶內巨噬細胞的浸潤，最後導致動脈粥狀硬化症的形成。在動脈粥狀硬化小鼠模型中，產生血管內皮特異性過度表達非磷酸化紐蛋白突變體的新型轉殖基因鼠，證實了紐蛋白絲氨酸721磷酸化促使動脈粥狀硬化形成的關鍵作用。
圖說：血管內皮的紐蛋白絲氨酸721位置會被紊亂的血液流動高度磷酸化，進而破壞內皮連接，造成血管的不正常通透性和動脈粥狀硬化症的形成
研究團隊更進一步針對冠狀動脈疾病患者之臨床標本進行分析，結果表明血管內皮紐蛋白絲氨酸721磷酸化是動脈粥狀硬化進展的關鍵臨床病理生物標誌物，而血清中紐蛋白絲氨酸721位置的磷酸化水平，亦是診斷冠狀動脈疾病進程極有價值的生物標誌物。此外，他汀類藥物（statin）治療可降低冠狀動脈疾病患者血清中紐蛋白絲氨酸721的磷酸化水平。這項創新的科研發現─血管內皮及血清中紐蛋白絲氨酸721位置的磷酸化水平─是臨床評估和治療早期動脈粥狀硬化的極重要關鍵分子靶點，有助於開發心血管疾病相關的創新診斷方法治療藥物。
文/圖：細胞及系統醫學研究所裘正健特聘研究員
