能夠瞭解新冠肺炎（COVID-19）致病機制，準確預測確診患者的重症機率，並給予及時治療，對於降低死亡率至關重要；因此，如何能針對重症病例進行精準分類並預測病程，是目前亟需解決的核心關鍵問題。針對此項問題，本院國家環境醫學研究所黃嘯谷特聘研究員及其團隊主導的跨國合作研究計畫，探索了新冠肺炎患者血液循環中磷脂（phospholipid）代謝物濃度與新冠肺炎嚴重程度的關係，並進一步探討了主要的磷脂衍生物在新冠肺炎病程中潛在的免疫調節作用，期能作為新冠肺炎臨床病程的預測及防治參考。
此項研究共收集19例新冠肺炎重症患者，自確診的第一天開始採集血漿樣本，於病程8週內或出院時，向每位患者採集3至6份樣本，共計79份樣本，並於採集日記錄「生理及慢性健康評估II（APACHE II）」。另外，亦採集了27例輕症患者於入院第一天的血漿樣本；也自未感染新冠肺炎的30位健康對照者及14位代謝性疾病患者中，每人收集一份血漿樣本（圖1）。接著應用超高效液相色譜串聯高分辨質譜儀（UHPLC-HRMS）進行脂質組學分析，共鑑定出978種脂類，並檢測其相對的含量後，分析出「偏最小平方判別（PLS-DA）」。研究結果顯示，儘管重症組與輕症組的脂類差異較小，但新冠肺炎患者與健康對照組之比較具顯著差異。值得注意的是，新冠肺炎合併高血壓及糖尿病的代謝性疾病組與其他組也具有顯著差異，說明代謝性疾病患者具有脂質代謝異常現象，並且當其感染新冠肺炎時會加重代謝紊亂。
圖1：研究案例及樣本
先前的研究表示，APACHE-II評分≥ 17為新冠肺炎患者死亡的早期預警指標。由於預測疾病的發展是一個漸進且動態的過程，因此，研究團隊根據每個採樣日的APACHE-II評分，將重症組依據疾病嚴重程度分為二組（S1 ≥ 17及17 > S2 ≥ 0）；此外，亦利用磷脂醯膽鹼（PC）及磷脂醯乙胺（PE）與相對應的衍生物「溶血磷脂膽鹼（LPC）與溶血磷脂醯乙胺（LPE）的比值」研究脂質代謝的變化。與疾病嚴重程度具有明顯變化趨勢的磷脂比之分析結果中，獲得了16個具有統計學上顯著意義的磷脂比，且大多與含有不飽和脂醯基的LPC及LPE有關，可用於評估新冠肺炎的疾病嚴重程度（圖2）。
圖2：研究結果概要
為了評估磷脂比的診斷能力，研究團隊使用16種磷脂比進行ROC（Receiver Operating Characteristic Curve）曲線分析，研究結果顯示，（PC 16:1/22:6）/LPC 16:1的Area Under Curve（AUC）值分別為0.813、0.719及0.879，可區分S1與S2、S1與輕症組、S1與健康對照組。此外，（PE 18:1/22:6）/LPE 18:1與（PE O-18:1/20:4）/LPE 18:1亦具有鑑別能力，其AUC值均大於0.7（圖2）。研究團隊進一步使用Spearman’s相關性分析後，觀察到（PC 16:1/22:6）/LPC 16:1與APACHE II評分呈顯著負相關（ρ= -0.44, 95% CI: -0.66 ~ -0.23, p < 0.0001）。此外，研究結果更進一步證明了LPC 16:1及LPE 18:1在功能上具有細胞膜擾動、增加細胞內鈣離子含量、增加細胞因子釋放及促使細胞凋亡，進而加重了新冠肺炎發病嚴重程度。
這些結果表明，新冠肺炎的重症患者之磷脂代謝發生了明顯的重塑，磷脂代謝物在評估新冠肺炎疾病嚴重程度及其發病機制方面，具有潛在的實用性。相較於「細胞因子風暴（Cytokine storm）」，「脂質代謝風暴（Lipid storm）」在病理機制及治療上的重要性，可能是一個核心且更關鍵的問題，為制定更有效的診斷及治療之參考策略，提供了一項嶄新的思維。然而，目前出現多種SARS-CoV-2變異株，包括Omicron，不同變異株的致病力及其症狀不盡相同，因此，需進一步探討不同的變異株是否會改變宿主的脂質代謝。並在未來的研究中，需要納入更多感染不同變異株的受試者及代謝性疾病患者，以精進新冠肺炎在臨床方面的進展與疾病嚴重程度之預測及防治。相關研究成果已發表於2023年2月的《過敏與臨床免疫學雜誌》（Journal of Allergy and Clinical Immunology; IF: 14.29; Journal ranking: Immunology and Allergy, Q1）。
文/圖：國家環境醫學研究所黃嘯谷特聘研究員、中國深圳大學魏軍統博士後研究員、肖小軍副研究員
