G蛋白偶合受體（G protein-coupled receptors, GPCRs）是真核生物中最大、最多樣化的膜受體家族，約由八百至一千個基因表達，幾乎覆蓋了人類基因組的4%[1,2]。GPCRs就像光能、胜肽、脂質、糖和蛋白質等形式信息的收件箱，把接收到的各種訊息再傳給細胞，而調控生理各樣的機能。舉例而言，透過存在於視網膜桿狀細胞的視紫質（rhodopsin）讓我們能感受光；透過鼻細胞內的嗅覺受體（olfactory receptor）聞到氣味；靠著味覺受體（e.g. TAS1R和TAS2R）品嘗出食物的甜味、苦味、鮮味；β腎上腺素受體（β-adrenergic receptor）參與調控血壓、心跳和呼吸等等。因此，GPCRs成為許多藥物開發的標的。目前市售的藥物中，約有百分之三十五是透過與GPCRs結合達到治療效果。
GPCRs雖然參與不同的功能，但它們在演化過程中保存了共同的結構：由單一多肽嵌入膜中形成七個片段橫跨整個膜，多肽鏈N端在細胞膜外，而C端在細胞膜內。當GPCRs與膜外的信號分子結合而活化時，會導致構象變化，促進下游G蛋白活化，而引發一連串的訊息傳導。另一方面，GPCRs會透過β-抑制蛋白（β-arrestin）讓受體去敏化（desensitization），並引發β-抑制蛋白系列的訊息傳導[3]。美國杜克大學的Robert J. Lefkowitz與史丹福大學的Brian K. Kobilka即因他們對GPCRs的研究，而獲得2012年諾貝爾化學獎。
當GPCRs的信號分子「同等的」觸發或關閉G蛋白和β-抑制蛋白所調控的下游訊息傳導鏈，稱之為平衡激動劑/拮抗劑（balanced agonists/ antagonists）。然而不同的受體構象變化會對G蛋白和β-抑制蛋白表現出不同的親和力，而誘發不同的信號傳導路徑。在過去的二十年中，已經發現許多配體可以選擇性地活化某些訊息傳導鏈，而不引發受體下游的其他通路，此現象稱之為偏向訊息傳導（biased signaling）[4]。目前有愈來愈多研究發現GPCRs所傳遞的信號，有些通路能夠調節所期待之生理效應，而另外的訊息傳導可能會導致病理效應。
第一型大麻素受體（cannabinoid receptor 1, CB1）是一個主要表達於中樞神經系統與食慾調節有關的GPCR，它也存在於代謝相關的周邊組織，如脂肪組織、胰臟及肌肉調控脂質合成、醣類恆定等，也因此被當作改善新陳代謝疾病藥物的標的[5]。本院生技與藥物研究所研發團隊成功開發出以作用在周邊CB1，作為治療第二型糖尿病且不影響中樞神經的市場首創（first-in-class）小分子候選藥物，取得美國和台灣食品藥物管理局（FDA）的試驗中新藥（investigational new drug）進入臨床許可，並於2021年技轉予美國生技製藥公司。除此之外，該所洪明秀研究員、夏克山研究員與張竣評助研究員團隊對已合成的CB1拮抗劑，進行G蛋白和β-抑制蛋白的信號偏向測試，以及評估化合物們對於CB1結合的親和力強度，並分析化合物結構與活性（structure-activity relationship）之間的關係。也與國立中興大學辛坤鎰博士合作模擬了分子對接（molecular docking）和分子動力學（molecular dynamics），以瞭解並分析它們與CB1的相互作用。化合物的結構以及其官能基除影響與CB1結合親和力的強度外，也與偏好性有關聯[6]。這些結果顯示，藥物結構設計可產生訊息的多樣性。
除了偏向性激動劑或拮抗劑（biased agonists/antagonists）的開發外，結合在受體非其正位配體結合位點（orthosteric site）的變構配體（allosteric ligand），也是近年來發展GPCRs藥物的另一個方向，因其造成受體不同結合位點構象的改變，而影響受體反應。近年來由於技術的發展，對於受體結構與訊息傳遞的瞭解也愈來愈多，期待偏向性訊息傳導的研究能開發出更多安全性高且有效的治療藥物。
參考資料：
- Biased signalling: from simple switches to allosteric microprocessors. Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr;17(4):243-260.
- Location Bias as Emerging Paradigm in GPCR Biology and Drug Discovery. iScience. 2020 Oct 7;23(10):101643.
- Structural Insights into CB1 Receptor Biased Signaling. Int J Mol Sci. 2019 Apr 13;20(8):1837.
- Metabolic Functions of G Protein-Coupled Receptors and β-Arrestin-Mediated Signaling Pathways in the Pathophysiology of Type 2 Diabetes and Obesity. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Aug 23;12:715877.
- CB1 cannabinoid receptor knockout in mice leads to leanness, resistance to diet-induced obesity and enhanced leptin sensitivity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 Apr;28(4):640-8.
- Modulating the affinity and signaling bias of cannabinoid receptor 1 antagonists. Bioorg Chem. 2023 Jan;130:106236.
文/圖：生技與藥物研究所蕭汶淇研究助理、洪明秀研究員
